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Ciclo de Krebs

Glucogenólisis: qué es, dónde ocurre, enzimas, hormonas y más

Glucogenólisis

La glucogenólisis es la descomposición de la molécula de glucógeno en glucosa, un azúcar simple que el cuerpo utiliza para producir energía.

El glucógeno es esencialmente energía almacenada en forma de una larga cadena de glucosa, y la glucogenólisis tiene lugar en las células musculares y hepáticas cuando se necesita producir más energía.

Lo contrario de la glucogenólisis es la glucogénesis, que es la formación de glucógeno a partir de moléculas de glucosa.

¿Qué es la glucogenólisis?

La glucogenólisis descompone el glucógeno en glucosa. Específicamente, el proceso de glucogenólisis forma una molécula de glucosa-6-fosfato, dejando la cadena restante de glucógeno con una molécula menos de glucosa.

Este proceso se repite muchas veces para que se puedan eliminar múltiples moléculas de glucosa de la cadena. Las moléculas de glucosa se eliminan mediante fosforolisis, que es la ruptura de un enlace molecular mediante la adición de ácido fosfórico.

En el hígado , el glucógeno es una reserva de glucosa para el mantenimiento de los niveles normales de glucosa en la sangre, y su descomposición ocurre principalmente:

  • en el estado de ayuno, por ejemplo, durante el ayuno nocturno;
  • entre comidas;
  • durante una actividad física de alta intensidad.
Glucogenólisis
Glucogenólisis

En los hepatocitos, la glucogenólisis es estimulada por el glucagón y la adrenalina, inhibida por la insulina y sujeta también a la regulación alostérica negativa por la glucosa.

En el músculo , el glucógeno es una fuente de energía para la actividad muscular; por lo tanto, la descomposición del glucógeno ocurre durante la contracción y solo en los músculos involucrados en la actividad.

Pasos de la glucogenólisis

La glucogenólisis comienza por la acción de la glucógeno fosforilasa, un homodímero que por su actividad requiere la presencia de piridoxal-5-fosfato, un derivado de la piridoxina o vitamina B6.

La enzima cataliza la escisión fosforolítica del enlace α- (1,4) glicosídico, liberando moléculas de glucosa una por una desde los extremos no reductores, es decir, los extremos con un grupo 4′-OH libre, de las ramas externas.

Esta reacción, que no consume ATP sino un ortofosfato, produce glucosa 1-fosfato .

Glucógeno (n residuos de glucosa) + P i → Glucosa 1-Fosfato + Glucógeno

En vivo, la glucógeno fosforilasa cataliza una fosforólisis irreversible, una reacción particularmente ventajosa para el músculo esquelético y el corazón. La irreversibilidad de la reacción está garantizada por la relación [P i ] / [glucosa 1-fosfato], que suele ser mayor que 100. Por el contrario, la reacción es fácilmente reversible in vitro .

La glucógeno fosforilasa actúa repetidamente en los extremos no reductores de las ramas, deteniéndose cuando se alcanza la unidad de glucosa que está a 4 residuos del punto de la rama: este es el límite exterior del límite de dextrina.

Glucogenólisis
Glucogenólisis

En este punto, dos actividades enzimáticas, presentes en la misma cadena polipeptídica, completan la degradación del glucógeno: la α- (1,4) -glucan-6-glicosiltransferasa (EC 2.4.1.24) y la amilo-α- (1,6) -glucosidasa o enzima desramificante (EC 3.2.1.33).

La primera actividad enzimática transfiere tres de las cuatro unidades de glucosa restantes de la rama al extremo no reductor de otra rama, dejando en la primera cadena una sola unidad de glucosa, que está unida a la cadena por un α- (1,6 ) – enlace glicosídico.

La segunda actividad enzimática hidroliza este enlace α- (1,6) -glicosídico, liberando glucosa y una cadena no ramificada de unidades de glucosa unidas en α- (1,4).

Sin la rama, la glucógeno fosforilasa puede continuar eliminando las unidades de glucosa hasta que alcance el siguiente límite de dextrina.

Por lo tanto, los productos de las reacciones catalizadas por las tres actividades enzimáticas son:

  • glucosa 1-fosfato (aproximadamente el 90% de las moléculas de glucosa liberadas);
  • una pequeña cantidad de glucosa libre, el 10% restante [estos son los 1,6 residuos enlazados;
  • en el músculo, la actividad de la hexocinasa (EC 2.7.1.1) es tan alta que cualquier molécula de glucosa libre se fosforila a glucosa-6-fosfato y, por lo tanto, se activa y se metaboliza dentro de la célula];
  • una molécula de glucógeno más pequeña y menos ramificada.

Destino metabólico en músculo e hígado

La glucosa 1-fosfato es una molécula cargada y, por lo tanto, queda atrapada dentro de la célula. Se convierte en glucosa 6-fosfato en la reacción catalizada por la fosfoglucomutasa (EC 5.4.2.2), la misma enzima que también interviene en la síntesis de glucógeno y convierte la glucosa 6-fosfato en glucosa 1-fosfato.

Esta enzima cataliza una reacción reversible: la dirección está determinada por las concentraciones relativas de las dos moléculas, y en este caso mueve el grupo fosfato de C1 a C6.

En el músculo, y en la mayoría de los otros órganos y tejidos, la glucosa proveniente de la glucogenólisis entra en la vía glucolítica como glucosa 6-fosfato, sin pasar por la etapa de activación catalizada por la hexocinasa .

Por lo tanto, la glucógeno fosforilasa, que libera una molécula de glucosa ya “activada”, guarda un ATP. Se requiere una molécula de ATP para sintetizar otro intermedio glucolítico, la fructosa 1,6-bisfosfato.

De esta manera, se conserva algo de la energía de activación requerida para la síntesis de glucógeno : el rendimiento neto de ATP por molécula de glucosa por glucólisis a lactato es 3 en lugar de 2, una ventaja para el músculo que trabaja. La ecuación general es:

Glicógeno (n residuos de glucosa) + 3 ADP + 3 P i → Glicógeno (residuos n-1 de glucosa) + 2 Lactato + 3 ATP

Glucogenólisis
Glucogenólisis

En el hígado, la glucosa 6-fosfato del glucógeno es desfosforilada por la glucosa 6-fosfatasa (EC 3.1.3.9) y luego se libera en el torrente sanguíneo. Estos son los pasos en la eliminación de unidades de glucosa, como la glucosa fosforilada, por glucogenólisis hepática:

Glucógeno (n residuos de glucosa) + P i → Glucosa 1-Fosfato + Glucógeno (n-1 residuos de glucosa)

glucosa-1-fosfato → glucosa-6-fosfato

glucosa-6-fosfato + H 2 O → glucosa + P i

La ecuación general es:

Glicógeno (n residuos de glucosa) + H 2 O → Glicógeno (n-1 residuos de glucosa) + Gglucosa

Glucogenólisis en músculo e hígado

La descomposición del glucógeno se encuentra bajo un control preciso mediante modificaciones covalentes y alostéricas de algunas proteínas clave, como la fosforilasa quinasa (EC 2.7.11.19), la glucógeno fosforilasa y la proteína fosfatasa 1.

Aquí, los efectos de dos hormonas, que actúan de forma covalente Se analizan las modificaciones de las proteínas diana:

  • adrenalina (también conocida como epinefrina), producida por las glándulas suprarrenales, que actúa, por ejemplo, sobre los músculos, el hígado y las células de grasa;
  • glucagón, producido por las células alfa del páncreas, que actúa sobre los hepatocitos y los adipocitos.

Estas hormonas, que se unen a sus receptores de membrana, desencadenan una cascada idéntica de eventos intracelulares que amplifican su señal en varios órdenes de magnitud, estimulando la glucogenólisis e inhibiendo la síntesis de glucógeno.

Cabe señalar que incluso la acetilcolina, por la unión al receptor ubicado en la unión neuromuscular, desencadena la misma cascada de activaciones de adrenalina y glucagón.

Glucogenólisis
Glucogenólisis

Los receptores β-adrenérgicos

Los receptores para la adrenalina y el glucagón son proteínas integrales de membrana, con siete hélices α transmembrana.

El término “adrenérgico” deriva de la adrenalina. Hay cuatro subtipos de receptores adrenérgicos: α 1 , α 2 , β 1 y β 2. En la discusión posterior, solo se considerarán los receptores β 1 y β 2 , denominados β, y que actúan de la misma manera.

Los receptores β-adrenérgicos causan cambios en el metabolismo energético, tales como:

  • un aumento en la descomposición del glucógeno en las células musculares y hepáticas;
  • un aumento en la degradación de los triglicéridos (lipólisis) en el tejido adiposo.

Proteínas G Estimulantes

La unión de la hormona al receptor causa un cambio conformacional en la porción citosólica del receptor, y esto modifica la interacción con la segunda proteína en la cascada: la proteína de unión al nucleótido guanina estimulante o, más simplemente, la proteína G estimulante (G S ).

Es un heterotrímero compuesto por tres subunidades: α (que contiene el sitio de unión al nucleótido), β y γ. En la forma inactiva, G Sαβγ- GDP, el heterotrímero se acopla a los receptores β-adrenérgicos.

Los cambios conformacionales en el receptor le permiten catalizar la sustitución del PIB con GTP en la subunidad α del complejo G Sαβγ .

Esto conduce a la disociación del trímero en un dímero inactivo βγ, y la GComplejo Sα- GTP que se mueve a lo largo del plano de la superficie interna de la membrana plasmática, al que está anclado por un grupo de palmitoilo covalentemente unido, hasta que alcanza la adenilil ciclasa (EC 4.6.1.1).

La acción de G S se asemeja a la de las proteínas Ras, otra clase de proteínas G que participan en la transducción de señales de insulina.

Glucogenólisis
Glucogenólisis

Adenil ciclasa

Es una enzima que se encuentra en el lado citosólico de la membrana plasmática. La interacción entre G Sα y adenil ciclasa activa la enzima que, a su vez, cataliza la síntesis de cAMP a partir de ATP. Esto conduce a un aumento en la concentración intracelular del nucleótido cíclico.

La actividad estimuladora de G Sα es autolimitada, ya que es un GPTasi, es decir, hidroliza el GTP unido al PIB, por lo que se desactiva. En la forma inactiva, G Sα se disocia de la adenil ciclasa y se vuelve a asociar con el dímero G βγ . Es así que el heterotrímero de nuevo está disponible para funcionar en el complejo hormona-receptor.

Proteína quinasa A

El AMPc se une y activa la proteína quinasa dependiente de AMPc o la proteína quinasa A o PKA (EC 2.7.11.11). La forma inactiva de la enzima es un tetrámero compuesto por dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras.

Cada una de las dos subunidades reguladoras tiene un dominio autoinhibitorio, es decir, una región que ocupa el sitio de unión para el sustrato de cada subunidad catalítica.

La unión de dos moléculas de AMPc a dos sitios en cada subunidad reguladora conduce a un cambio conformacional que causa su disociación del tetrámero, liberando las dos subunidades catalíticas como enzimas activas. La forma activa de PKA cataliza la fosforilación de algunas proteínas, activándolas o inhibiéndolas.

El AMPc tiene una vida media muy corta: se hidroliza a AMP, que no tiene actividad de segundo mensajero, en la reacción catalizada por la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos.

La cafeína y la teofilina, dos metilxantinas contenidas en el café y el té, respectivamente, inhiben la fosfodiesterasa, lo que aumenta la vida media del AMPc y aumenta sus efectos.

Glucogenólisis
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Fosforilasa quinasa

El siguiente paso en la cascada es catalizado por la fosforilasa quinasa. La proteína está formada por cuatro subunidades diferentes, cada una presente con cuatro copias para formar un complejo denominado (αβγδ) 4 .

Las subunidades γ tienen actividad catalítica, mientras que α, β y δ son subunidades reguladoras. Las subunidades α y β se fosforilan cuando la enzima cambia del estado inactivo al estado activo. La subunidad, también llamada calmodulina , es una proteína reguladora que se une a los iones de calcio.

Esta proteína también está presente en un gran número de otras enzimas también. Actúa como un sensor de calcio, es decir, responde a cambios en la concentración de calcio intracelular, influyendo en la actividad de las proteínas.con la que interactúan.

La fosforilasa quinasa existe en dos isoformas, una expresada en el hígado y la otra en el músculo esquelético y cardíaco; difieren con respecto a las subunidades α y γ, que están codificadas por diferentes genes.

Glucogenólisis
Glucogenólisis

La quinasa fosforila un solo residuo de serina en cada una de las dos subunidades de la glucógeno fosforilasa, que está casi completamente en el estado T, convirtiéndola en la forma activa, que, por el contrario, está casi completamente en el estado R, y por lo tanto desencadenando la descomposición del glucógeno.

La enzima fosforilada es la forma más activa de la enzima y se conoce como glucógeno fosforilasa a; la enzima no fosforilada es la forma menos activa de la enzima, y ​​se conoce como glucógeno fosforilasa b . Las dos formas enzimáticas se pueden inhibir o activar alostéricamente.

En el musculo la glucogenólisis libera 1-fosfato de glucosa que, como se vio anteriormente, se metaboliza en el propio músculo para producir energía para la contracción muscular y, por lo tanto, para la respuesta de lucha o huida activada por la adrenalina.

En el hígado , el glucagón desencadena la liberación de glucosa a la circulación para contrarrestar la hipoglucemia.
Una vez que termina la situación estresante, fosforilasa es una fosfatasa, cataliza la eliminación de grupos fosfato de la fosforilasa quinasa y la glucógeno fosforilasa a, convirtiéndolos así en formas inactivas (la enzima también elimina los grupos fosfato de la glucógeno sintasa).

Por lo tanto, la unión de la hormona a su receptor desencadena una reacción en cascada que, entre otras cosas, conduce a la inhibición de la actividad de PP1.

Esto mantiene tanto la glucógeno fosforilasa como la glucógeno sintasa: la primera enzima se activa mientras que la última se inhibe. De esta forma, se optimiza el metabolismo del glucógeno.