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Ciclo de Krebs

¿Qué es la gluconeogénesis? Conoce sus pasos, para qué sirve y mucho más

Gluconeogénesis

La gluconeogénesis es la biosíntesis del glucógeno, la principal forma de almacenamiento de carbohidratos en animales similar al almidón en las plantas.

La glucosa es la principal fuente de energía para las células. La glucosa y sus precursores, como el almidón, se suministran a través de los alimentos que comemos y no son fuentes confiables y continuas.

Por lo tanto, nuestro cuerpo tiene un mecanismo incorporado que almacena el exceso de carbohidratos que consumimos, en forma de glucógeno, que podría descomponerse en glucosa cuando sea necesario.

El glucógeno viene al rescate cuando baja la glucosa en la sangre, una situación que prevalece entre nuestras comidas diarias. Los principales sitios de almacenamiento de glucógeno son el hígado y el músculo. Aunque el contenido de glucógeno del hígado es mayor que el de los músculos, tres cuartos del glucógeno total se almacena en los músculos debido a su masa.

¿Qué es el glucógeno?

El glucógeno es un homopolímero compuesto por unidades repetidas de glucosa α D y cada molécula está unida entre sí por un enlace glicosídico 1 → 4, que es un enlace que conecta el átomo de la 1ª C del residuo de glucosa activo al átomo de la 6ª C de la glucosa que se aproxima. 

Gluconeogénesis
Gluconeogénesis

Una vez que hay una cadena que consta de 8 a 10 residuos glicosídicos en el fragmento de glucógeno, la ramificación comienza por enlaces 1 → 6. El glucógeno hepático se sintetiza en estados bien alimentados. El glucógeno muscular se sintetiza cuando la glucosa muscular se agota en el ejercicio físico intenso.

El glucógeno es un polisacárido de glucosa multi-ramificado que sirve como almacén de energía principalmente en el músculo y el hígado. Se guarda como gránulos dentro del citoplasma de la célula y así se almacena glucosa en el cuerpo.

La concentración de glucógeno en el músculo es baja (1-2% en peso fresco) en comparación con los niveles almacenados en el hígado (hasta 8% en peso fresco).

El glucógeno es una reserva de energía que se puede movilizar rápidamente para satisfacer una repentina necesidad de glucosa. La importancia de la estructura multi-ramificada es que se pueden movilizar múltiples unidades de glucosa, en lugar de una sola glucosa, de cualquier molécula de glucógeno cuando se inicia la glucogenólisis.

Enzimas implicadas en la glucogenólisis

El proceso de glucogenólisis implica la eliminación secuencial de monómeros de glucosa por fosforolisis, una reacción catalizada por la forma ‘a’ fosforilada (activa) de la enzima glucógeno fosforilasa.

Esta enzima rompe el enlace glicosídico que une una glucosa terminal a una rama de glucógeno sustituyendo un grupo fosforilo por el enlace α [1 → 4] que produce glucosa-1-fosfato y glucógeno que contiene una molécula de glucosa menos.

Una segunda enzima, la fosfoglucomutasa, convierte la glucosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato. El glucógeno implica dos tipos de enlace glicosídico: el enlace α [1 → 4] lineal y los enlaces α [1 → 6] de ramificación. Durante la glucogenólisis, las unidades de glucosa se fosforolizan desde ramas de glucógeno hasta cuatro residuos antes de una glucosa que se ramifica con un enlace α [1 → 6].

Una tercera enzima, la enzima desramificadora de glucógeno, transfiere tres de las cuatro unidades de glucosa restantes al extremo de otra rama de glucógeno, exponiendo el punto de ramificación α [1 → 6].

Gluconeogénesis
Gluconeogénesis

Este enlace glicosídico se hidroliza por una cuarta enzima α [1-6] glucosidasa que elimina la rama al eliminar la glucosa final como una molécula de glucosa, en lugar de glucosa-1-fosfato.

En el músculo, pero no en las células hepáticas, la glucosa se fosforila posteriormente en glucosa-6-fosfato mediante una quinta enzima hexocinasa y entra en la vía glucolítica.

En las células del hígado, el propósito principal de la descomposición del glucógeno es la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo para que otras células la absorban. El grupo fosfato de la glucosa-6-fosfato es eliminado por la enzima glucosa-6-fosfatasa y la glucosa libre sale de la célula a través del transportador de glucosa GLUT2 localizado en la membrana.

En el músculo, la glucogenólisis sirve para proporcionar una fuente inmediata de glucosa-6-fosfato para que la glucólisis proporcione energía para la contracción muscular pero no para otros tejidos corporales.

Las células musculares carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa y, por lo tanto, no pueden convertir la glucosa-6-fosfato (que no se puede transportar a través de la membrana celular) a glucosa.

Proceso de la glucogenólisis

La regulación de la glucogenólisis implica cascadas de fosforilación. La conversión de la glucógeno fosforilasa ‘b’ inactiva en glucógeno fosforilasa ‘a’ requiere la fosforilación de la proteína fosforilasa quinasa, una proteína quinasa que funciona como un dímero activado.

Gluconeogénesis
Gluconeogénesis

Esta quinasa es activada por otra proteína quinasa: la proteína quinasa dependiente de AMP cíclica (también llamada proteína quinasa A, PKA), que a su vez es activada por el AMP cíclico.

La unión del AMP cíclico a la subunidad reguladora de la proteína quinasa A hace que la subunidad catalítica de la PKA se disocie de la subunidad reguladora que le permite fosforilar otras proteínas, incluida la glucógeno fosforilasa b.

La adrenalina (epinefrina, que se libera en respuesta a una amenaza o estrés – la respuesta de ‘lucha o huida’) y el glucagón (que es liberado por las células alfa pancreáticas en respuesta a los niveles bajos de glucosa en la sangre), estimula la glucogenólisis al unirse a sus respectivos receptores (los cuales son receptores acoplados a la proteína G  que a su vez activan la proteína localizada en la membrana adenil ciclasa.

La adenil ciclasa convierte el ATP en AMP cíclico, que activa la PKA, que a su vez fosforila (y activa) la glucógeno fosforilasa como se describe anteriormente. Se pueden encontrar detalles de los cambios estructurales asociados con la activación de la glucógeno fosforilasa en otra parte.

Al mismo tiempo que estimula la descomposición del glucógeno, la cascada de fosforilación inducida por adrenalina / glucagón inhibe la síntesis de glucógeno a través de la fosforilación de la enzima glucógeno sintasa de PKA, cuya forma fosforilada es menos activa.

La insulina inhibe la glucogenólisis activando la proteína fosfatasa 1 (PP1) y la enzima fosfodiesterasa. Ambos contribuyen a la inactivación de la glucógeno fosforilasa al reducir su estado fosforilado.

La PP1 activada desfosforila directamente la glucógeno fosforilasa a, reformando la glucógeno fosforilasa b inactiva, mientras que la fosfodiesterasa convierte el AMPc en AMP, inactivando así la PKA y su capacidad para fosforilar (activar) la fosforilasa de glucógeno.

Gluconeogénesis
Gluconeogénesis

Enzimas implicadas en la gluconeogénesis

La glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato por la acción de la glucocinasa (hígado) o la hexocinasa (músculo).

La glucosa-6-fosfato se convierte luego en glucosa-1-fosfato por la acción de la enzima fosfoglucomutasa, pasando a través de un paso intermedio obligatorio de glucosa-1,6-bisfosfato.

A continuación, la glucosa-1-fosfato se convierte en UDP-glucosa mediante la acción de la uridil transferasa (también llamada UDP-glucosa pirofosforilasa). En esta etapa se usa una molécula de UTP y se forma una molécula de pirofosfato, que se hidroliza mediante pirofosfatasa en 2 moléculas de fosfato inorgánico (Pi).

Las moléculas de UDP-glucosa se incorporan a la cadena de glucógeno en crecimiento por la enzima glucógeno sintasa, que debe actuar sobre un cebador preexistente. Inicialmente, esta es la proteína pequeña glucogenina, pero una vez iniciado, el cebador es la cadena de glucógeno en crecimiento.

El mecanismo para unir las unidades de glucosa es que la glucógeno sintasa se une a la UDP-glucosa, lo que hace que se descomponga en un ion oxonio, que se puede agregar fácilmente al grupo 4-hidroxilo de un residuo glucosilo en el extremo 4 de la cadena de glucógeno.

Después de cada 10 a 14 unidades de glucosa, se produce una rama lateral con una cadena adicional de unidades de glucosa.

La cadena lateral se une al átomo de carbono 6 de una unidad de glucosa, y el enlace se denomina un enlace glicosídico alfa-1,6.

Para formar esta conexión se usa una enzima separada conocida como enzima ramificadora. Enzima ramificada (nombre sistemático: 1,4-alfa-D-glucano: 1,4-alfa-D-glucano 6-alfa-D- (1,4-alfa-D-glucano) -transferasa) une una cadena de siete unidades de glucosa.

Gluconeogénesis
Gluconeogénesis

Pasos de la gluconeogénesis

La glucosa UDP actúa como un vehículo que transporta la molécula de glucosa que se agrega a la molécula de glucógeno en ciernes. La molécula UDP y el fosfato de glucosa 1 reaccionan en presencia de glucosa pirofosforilasa UDP para formar glucosa UDP.

Imprimación de glucógeno

La síntesis de glucógeno no puede comenzar desde cero. Necesita una molécula básica en la que se puedan agregar los residuos de glucosa para que la cadena pueda alargarse.

Los fragmentos de glucógeno que ya existen pueden actuar como este cebador. En una condición de agotamiento de glucógeno, un cebador de proteína llamado glicogenina actúa como el piso al que se agregan las moléculas de glucosa de la glucosa UDP como ladrillos.

Durante las adiciones iniciales de la molécula de glucosa, la glicogenina actúa como un autocatalizador y forma el fragmento de glucógeno en el que se añaden otros residuos de glucosa por el enlace 1 → 4 por la enzima glucógeno sintasa.

Alargamiento de la cadena de glucógeno

La glucosa UDP transfiere la molécula de glucosa a la cadena de glucógeno en crecimiento de tal manera que se forma un enlace entre el primer átomo de C del residuo de glucosa en pie en el punto final del fragmento y el cuarto carbono del residuo de glucosa que se agrega a el fragmento.

Esto forma el enlace glucogénico 1 → 4. La enzima que cataliza este paso es la glucógeno sintasa.

Gluconeogénesis
Gluconeogénesis

Ramificación en glucógeno

Si la glicogénesis se detiene con los pasos anteriores, se espera que cree una molécula lineal larga similar a la del almidón en la planta. Pero este no es el caso.

Después de alrededor de 8 residuos, comienza la ramificación y las ramas proporcionan más cantidad de extremos residuales de glucosa activada para que la glucosa UDP se adhiera.

Esto da como resultado una molécula de glucógeno fácilmente soluble altamente ramificada. Esta ramificación es provocada por una enzima ramificada llamada amilo-α (1 → 4) → α (1 → 6) -transglucosidasa.

La función de esta enzima es romper un fragmento de residuos de glicosilo en el enlace 1 → 4 y unirlos a otra molécula de glucosa en la cadena, para formar los puntos de ramificación, mediante el enlace α (1 → 6).

Esto da como resultado una mayor cantidad de puntos finales para que UDPglucosa agregue más residuos de glucosa a la misma. Así, la enzima ramificadora da como resultado una gran molécula de glucógeno ampliamente ramificada.

Un defecto en la síntesis de glucógeno y la degradación de glucógeno en la acumulación de glucógeno anormal dentro de una célula que conduce a trastornos de almacenamiento de glucógeno. Una de estas enfermedades genéticas es el trastorno de almacenamiento de glucógeno tipo 4, denominado enfermedad de Anderson, causado por una enzima de ramificación defectuosa.

Así que el glucógeno formado es una estructura lineal insoluble que se acumula en las células causando daño hepático y muscular.

Gluconeogénesis
Gluconeogénesis

Regulación de la gluconeogénesis

Existe una relación recíproca entre la síntesis de glucógeno (glucogénesis) y la degradación de glucógeno (glucogenólisis) y los factores que mejoran una inhibición de la otra.

Una de las principales formas de control es la variada fosforilación de la glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa por la proteína quinasa A (PKA). La glucógeno sintasa fosforilada está inactiva en contraste con la glucógeno fosforilasa que se activa después de la fosforilación.

Las condiciones tales como niveles bajos de glucosa o estrés que promueven la activación de PKA como resultado de la liberación de adrenalina o glucagón a sus receptores acoplados a proteína G, promueven el proceso de generación de energía a través de la descomposición del glucógeno e inhiben el proceso de glucógeno síntesis.

De manera similar, los iones de calcio inhiben la glucógeno sintasa indirectamente a través de su activación de PKA. Finalmente, la glucogénesis se ve incrementada por niveles elevados de ATP que actúan como un inhibidor alostérico de la glucógeno fosforilasa

La glucógeno sintasa, la enzima clave de la glucogénesis, existe en forma activa (desfosforilada) e inactiva (fosforilada). Las hormonas como el glucagón y la epinefrina son diabetogénicas, es decir, aumentan el nivel de glucosa en la sangre.

Por lo tanto, antagonizan la síntesis de glucógeno, que es una forma eficaz de reducir el nivel de glucosa en la sangre y almacenarlo para su uso posterior.

Estas hormonas tienen éxito en su función mediante una serie de reacciones bioquímicas que dan como resultado la fosforilación de la enzima glucógeno sintasa que la hace inactiva.

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